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朱冰VS饶毅|中国科学界首场公开辩论战况速写

2017-01-12 01:43 | GLBiochem

朱冰VS饶毅|中国科学界首场公开辩论战况速写

编者按

一向以煮怀表、撞电线杆形象出现的古板科学家,这次也搞了个大新闻,北大教授、知识分子主编饶毅教授和生物物理所的朱冰教授就“表观遗传学及其在细胞命运决定中的作用”为题在北大未名湖畔进行了一场公开辩论,在23Plus和知识分子的媒体支持下,现场有500多名同学,同时在腾讯视频直播,9622人同时在线,留下2600多条弹幕。

第一轮投票后朱冰老师以341:131大比分领先饶毅老师,但在第二轮的自由辩论后饶毅老师奇迹般反转,最后以307:179反超。

两位科学家的辩论焦点到底在哪儿呢?又有哪些观点之争呢?哪些论证说服观众?哪些又没站住脚呢?23Plus为你呈现整场辩论的浓缩精华和独家高清视频。


本次辩论相关报道:

学术辩——朱冰VS饶毅:表观遗传及其在细胞命运决定中的作用

朱冰VS饶毅 | 一篇纽约客文章引起的辩论

Plus课堂|David Allis为你讲述什么是表观遗传学

【表观人】朱冰:一生不羁爱自由


战前观点

朱冰

细胞命运决定的本质是转录的变化,真核生物转录的模板是染色质。



染色质水平上的各种调控常被广义地称为表观遗传因素。




表观遗传因素在细胞命运决定过程中不可或缺。

饶毅

发现和研究表观遗传修饰揭示了重要的生物化学过程,及其调控基因表达的重要作用。


但近来一些科学家指出表观遗传的作用被过分强调,例如强调表观遗传时把转录调控的作用错误地归于表观调控。


我认为强调其对细胞命运的重要作用过分。


(抽签后饶毅老师先手)

上半场 1V1

饶毅老师立论


朱冰老师立论



第一局:1V1

下定义

饶毅

表观遗传的定义:在生物体中不是因为DNA序列的改变,而造成的可以遗传的变化。包括DNA修饰,染色质蛋白修饰,非编码RNA,朊蛋白。


细胞命运:细胞成为特定类型的细胞的过程。



朱冰

表观遗传:我大部分都赞成,只是朊蛋白是非常特殊的例子,一般不认为属于核心的表观遗传的范畴。



细胞命运:我完全赞成,而且我认为细胞命运的改变,是转录程序的变化造成的。

立论

饶毅

转录因子对于细胞命运非常重要,是:必要、充分、特异的。例如MyoD可以使很多细胞变成肌肉细胞。Achete-Scute可以使非神经细胞变成神经细胞。 








表观遗传对细胞命运,在多数情况下不重要,只是辅助作用,即:必要,但是不充分,不特异。表观遗传只是打工仔,只起到辅助作用。




朱冰

 转录因子在任何一个条件下,都不是充分必要条件,它只是必要条件。

转录因子直接结合DNA,提供选择性,没有问题。可是在染色质上,有转录因子结合的地方,转录不一定发生,因为染色质天然对转录有阻碍作用。靶向的转录激活,还需要共激活因子,即表观遗传因子。





表观遗传的作用:

1)转录“通行证”的“颁发者”

2)表观遗传因子选择性地激活靶基因

3)表观遗传的“可塑性”使细胞类型可以改变。

4)表观遗传的“稳定性”维持了细胞命运。

5)对细胞命运决定的动态过程也很重要



【小编注:到此处为止,由于朱冰老师的理论论据翔实充分,用词幽默,获得了场上同学的阵阵掌声。另一方面,由于饶毅老师辩论前一天还在把Epigenetics的教科书整整400多页从头翻到尾,对于15分钟的立论的准备显得有些仓促。在双方立论之后,进入各自5分钟的反驳和补充观点环节。】


饶毅老师、朱冰老师补充观点



交锋

饶毅

Epigenetics的教材是错的

1)Epigenetics的词源是Epigenesis,在发育生物学中后生的意思,而不是Epi+genetics的意思

2)书中把与表观关系不大的东西,拼死往自己里面贴,据为己有

3)这本书并不一定比自己的86年的博士论文写的更好



双胞胎的差别没证明是epigenetics的差别。有研究发现细菌分裂很多代,相同基因的表达也有差异。








纽约客上,Siddhartha Mukherjee在《Same but Different》一文中夸大epigenetics的功能,被诺奖获得者Walter Gilbert等很多人攻击批判。根源在于David Allis,Denny Reinberg的《Epigenetics》写的就是错的。


朱冰

饶的博士论文发表于86年,但是87年才报导“染色质作为模版,转录是不能发生的”。这样的话,Rao的博士论文即使很精彩,也很难有这样的预见。







饶老师说细菌没有epigenetics,细菌是单细胞,没有cell fate decision的需求,自然也就没有表观的调控。而像酵母,有A型和alpha型的细胞状态的转换,涉及细胞命运决定,在这个过程中,就需要一个非常重要的epigenetic factor:Swi2。没有它,细胞命运无法决定。



饶毅提到了诺贝尔奖得主等人的话。作为一个科学家,我希望我们的学生,你应该形成自己的观点,



第一轮结果投票结果

朱冰:饶毅

341:131



第一局比赛结束,在场同学进行了换位子和投票,朱冰老师以341 vs 131大比分领先饶毅老师。张二荃老师从在场两方的支持者里面各选出两位作为双方老师的辩友。进入第二场的自由辩论,下面的观点总结中,会略去与前面重复的论点。




第二轮:3V3

【由于单篇公众号**视频数目不能超过3个,观看自由辩论请点链接:https://v.qq.com/x/page/a0351a7cpn0.html】


饶毅:请举出例子:表观遗传在细胞状态动态变化时有轨道。


朱冰:干细胞加RA应该分化为神经干细胞。可事实上,它还会分化出很多其他类型的细胞。说明缺少表观遗传的轨道,命运决定的方向没那么特异。


饶毅:表观遗传有没有特异性?


朱冰:

1.    表观遗传调控细胞命运方向的特异性:细胞向某个特异的方向分化,是转录因子与表观遗传的合力的作用。表观遗传有时是转录因子的阻力,有时与转录因子的力的方向相同。添加转录因子后看到的细胞命运的方向,其实是转录因子与表观遗传的合力。

2.    表观遗传对基因的调控是有选择性的。如白血病药物BETi (bromo domain and extra terminal protein inhibitor),抑制表观遗传调控,结果是只抑制白血病中要激活的基因的表达,但不太改变本来就活跃转录的基因。这说明表观遗传对基因的调控是有选择性的。


饶毅:转录因子有充分性,必要性,特异性。如在很多细胞中把MyoD加进去,都可以把他们变成肌肉细胞。在果蝇中,把Pax6敲除,果蝇的眼睛就会变得很小。把Pax6放到腿上或翅膀上,都会让这些位置长出眼睛。这说明转录因子有充分性,必要性,特异性。

那你们表观遗传有充分性,必要性,特异性吗?果蝇中有表观遗传因子PcG,敲除PcG,中腿和后腿毛多了,这跟Pax6比哪个重要?说明表观遗传因子不重要。


表观遗传因子PcG和TrxG对胚胎发育的确很重要,一个保持抑制一个保持激活。但也是跟转录因子混在一起。所以表观遗传因子就像给转录因子扫地的。

其实表观遗传在基因调控上很重要,干嘛非要往重编程上拼死老命地贴。你们可以看看其他领域,表观遗传到底在哪个领域比较重要。


朱冰:

首先,转录因子很重要,这点我一直承认。转录因子一直很重要。可是别忘了,转录因子发挥作用的环境,都是一个有表观遗传因子参与的环境。


例如酵母的A/alpha型的转化——如果看成细胞命运决定的话——它需要激活一个非常关键的表观遗传因子,Swi2。Swi2的确需要转录因子激活,可是没有了Swi2,有那些转录因子,还是做不成事,出现Switch defect。Swi2把染色质推来推去,有了它的作用,转录因子才能结合在靶基因上。


饶毅队友:

表观遗传因子是不是只是转录因子的下游,并不是“决定”作用?表观遗传是不是只是汽车发动机,而转录因子是方向盘?


朱冰:

在方向决定上,表观遗传会构建障碍。那么破除障碍的呢?依然是表观遗传因子。比如DNA甲基化是障碍,破除障碍的是DNA区甲基化酶。组蛋白去乙酰化是障碍,破除障碍的就是组蛋白乙酰化酶。

所以表观遗传因子其实是与转录因子构成了合力,一同决定方向。


饶毅队友:

能不能找到把某个表观遗传因子放进去,细胞命运就往某个特定方向走的例子?


朱冰:

1.在所有情况下,转录因子和表观因子都只是必要条件,都不是充分条件。在方向决定上,转录因子提出的是需求。有的时候,这个需求可以被满足,如MyoD,这个时候是因为表观遗传条件是合适的。

2. 表观遗传因子是组成型表达,是一直在的,所以表观遗传的作用需要用敲除来看,当表观因子不在的时候,“命运决定”就不能发生。比如把Polycomb敲掉,ES细胞就不能往下正确分化。DNA甲基化酶敲掉,ES细胞也不能往下正确分化。

3.看起来似乎是转录因子过来了,细胞命运才发生改变,但这忽视了表观因子已经发挥的贡献。就好像打麻将,第四个人来了,麻将才能开始。可是能说第四个人对这桌麻将的贡献最大吗?


饶毅:

你们只讲必要性,可是转录因子有充分性,特异性。


朱冰队友:

必要性相信已经论证的很充分了。那表观遗传因子能不能“决定”命运呢?能。

组蛋白变体H3.3的chaperon DAXX的突变,让胰腺癌细胞表达大量的肝细胞蛋白,变得像肝细胞的转录组,它从胰腺细胞的命运改变了。


饶毅:表观的人们,你们为什么不做“加”进去的实验,总是在举“去”掉例子呢?


朱冰队友:

你要非要表观遗传因子加进去的实验,也有。把dCas9-DNA去甲基化酶Tet加到fibroblast里面,可以把fibroblast变成肌肉细胞,改变了它的命运。



观众提问环节

【https://v.qq.com/x/page/b0351r8r5nq.html】

饶毅老师,神经元里加入MyoD,不能把它变成肌肉细胞,是不是说明MyoD不是充分条件?

饶毅:MyoD能把很多细胞变成肌肉细胞,这就是充分条件。这是生物学的充分条件。


朱冰老师,表观因子没有序列特异性,如何能知道该去激活哪些基因呢?

朱冰的回答:光有转录的请求,没有染色质的应答,转录是不会发生的。而染色质的应答,在很多地方都发生,并不是只局限在转录因子结合处。


朱冰老师,表观因子是不是就是转录因子的下游呢?决定了细胞命运了吗?

朱冰队友:表观因子也可以是转录因子的上游,也决定细胞命运。比如徐国良院士发现,母源Tet3可以在**后,把转录因子Oct4,Nanog去甲基化,把细胞从生殖细胞的命运变成全能细胞的命运。


总结陈词

【https://v.qq.com/x/page/r0351nzdiql.html】

朱冰队

其实我觉得我基本上不需要做进一步的总结,因为我们刚才研讨地非常充分。我们把各自的观点基本都亮清楚了。我想强调的一件事情是大家都是必要的,没有一个是在另一个不存在情况下做事情的。所以重要性相仿,不要砍你的左手也不要砍你的右手,它们都很好。谢谢!


饶毅队

表观遗传学修饰在分子生物学里面,在基因调控里面是起相当重要作用。但它到底对其它哪个生物学过程起重要作用,现在研究的不够多。就是因为这个领域很多人,自己对很多概念认识比较模糊,那么实际上,用表观遗传和细胞命运的关系来说,相对转录因子,表观遗传因子是相对不重要的。转录因子对细胞命运的作用是多种实验证明的,既是必要又是充分而且有方向的特异性。

完全可以做生物学中还有很多其它过程,也许它发挥的作用就变成了既必要又充分还有方向性。也就是说相对可能更重要。



第二轮结果投票结果

朱冰:饶毅

179:307

第二轮投票后,比赛结果出现了惊人的反转,双方的辩论话题的范围从上半场的“表观遗传因子在细胞命运决定中的作用”缩小到了”细胞命运决定中,转录因子重要还是表观因子重要”的比较外。

饶方反复用“充分”“必要”“特异”这几点的攻击朱方时,朱方并没能给予有利的反击。朱方陷入不断举证“表观因子和转录因子”一样重要的泥沼中,疲于防守,尽管朱方举出了很多例子,但举的例子的理解需要过多背景知识,并没有有效地向观众们论证清楚。


观众感想

石雨江教授(哈佛大学):

这场辩论输了也没关系,朱冰输的不是表现遗传学的重要性的本身,而是输给了大家已有先入为主的观念。当今的表观遗传学说是研究现代生物进化论急待发展所需的一个重要工具,必然亮点和应时而生的新事物。它将解释很多经典遗传学及发育生物学(尤其在高等生物中) 所不能解释的遗传发育现象及机理。五年十年后,随着表观遗传学说的不断发展完善,它的重要性毫无疑问将显现。这个辨论只是fellow up了五月的国外的一场争论,所以很难通过再辩论获得结论或把论点延深到一个高度。它有意思但辩论内容已经完全暴光,失去了应有的新义。这样辩论的意义更在于科普表观遗传学说,这也是23Plus应该要做的工作。

李海涛教授(清华大学):

讨论很深入,饶老师的观点很经典,但是对于转录因子的识别过于简化了,现在对于表观遗传修饰、表观遗传学调控有一些新的分子机制正在被研究出来。在细胞命运决定这个过程中表观遗传调控特异性的角色和作用还有很多研究的空间,到那个时候我们会有更多证据证明表观遗传调控的是如何参与基因的转录以及细胞命运决定的。

李国红研究员(生物物理所):

这次辩论很好,其实没有转录因子和表观因子没有谁比谁更重要这一点,其实细胞转分化也好,细胞重编程也好,都是在一个特定的环境和条件才能实现,目前有200多种细胞,但只有少数几种能实现转分化,是否是因为在一定的表观的环境下才能够实现转录因子对细胞命运的转变呢?

北大同学(饶毅老师支持者):

刚开始的时候搞不清楚双方论点的区别在哪里,后来饶毅老师越来越清楚地解释转录因子比表观因子重要,刚开始的时候饶老师介绍论点的时候没有太听懂,但后来越来越坚定了。


看了两位教授的精彩辩论后,你怎么看?你支持谁的观点呢?

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